研究一種罕見的遺傳性疾病

現(xiàn)在，經(jīng)過艱苦的調查性探險，擴大了我們對人類基因組中調控序列的理解，多國科學小組宣布發(fā)現(xiàn)了這種疾病的遺傳解釋。他們的研究結果發(fā)表在Nature上。

“通過識別基礎基因，我們?yōu)樘剿髦委熌繕舜蜷_了大門，”Pennacchio說道，他在伯克利實驗室的環(huán)境基因組學和系統(tǒng)生物學部門和美國能源部(DOE)聯(lián)合基因組研究所進行了雙重任命。雖然世界上只有少數(shù)家族知道會攜帶致病突變，但Pennacchio和他的合作者推測，這種稱為嬰兒期綜合癥(IDIS)難治性腹瀉的疾病可能與其他影響其他胃腸道疾病的疾病有關。數(shù)百萬人 - 如腸易激或克羅恩病。目前除了營養(yǎng)和熱量支持外，目前還沒有針對IDIS的治療方法，以彌補因頻繁腹瀉引起的食物吸收受損。

大約10年前，一群以色列研究人員通過電子郵件向勞倫斯伯克利國家實驗室(伯克利實驗室)遺傳學家Len Pennacchio發(fā)送電子郵件，要求他的團隊幫助解決一種罕見的遺傳性疾病之謎，該疾病導致兒童極度，有時致命的慢性腹瀉。

雖然它是在1968年*描述的，但在研究小組的首-席研究員Yair Anikster于2000年開始研究之前，人們對IDIS了解甚少。因為它只在7個伊拉克 - 猶太血統(tǒng)家族中被發(fā)現(xiàn)，所以這種疾病也是如此晦澀難懂，引起了醫(yī)學界的廣泛關注。當時，唯-一確定的信息是IDIS是單基因介導的隱性特征 - 這意味著如果孩子從父母那里收到致病基因的突變拷貝，孩子就會出現(xiàn)癥狀。

希望通過現(xiàn)代分析技術獲得對疾病的新見解，Anikster和一群不同的同事開始對他們從IDIS患者收集的樣本進行所有已知基因序列的測序。

不幸的是，結果遠非明確。所有8個個體確實攜帶了來自同一地區(qū)的健康個體中未發(fā)現(xiàn)的突變，但發(fā)現(xiàn)這些變異顯示在非編碼序列中 - 未被翻譯成蛋白質的DNA-片段。更具體地，患者(代表七個受影響家族中的每一個)在16號染色體上的先前未研究的非編碼區(qū)的兩個拷貝中具有缺失。

非編碼序列構成人類基因組的約99%，盡管它們普遍存在，但它們也是遺傳學中未解決的問題的來源。曾經(jīng)被認為僅僅是“垃圾”DNA，科學家現(xiàn)在知道一些非編碼區(qū)域具有重要的調節(jié)功能，但更深入地研究這些區(qū)域的作用一直比研究編碼蛋白質的DNA更具挑戰(zhàn)性。

意識到他們需要專家洞察力來建立這些刪除與IDIS之間的因果關系，該小組聯(lián)-系了Pennacchio的實驗室。Pennacchio團隊非常適合手頭的挑戰(zhàn)，自從完成了具有里程碑意義的人類基因組計劃的16號染色體測序以來，一直在研究基因組調控區(qū)域。

首先，遺傳學家使用他們世界-領-先的小鼠模型平臺來確認染色體16區(qū)域確實是參與胃腸系統(tǒng)發(fā)育的調節(jié)序列。當他們設計出具有與Anikster人類患者相當?shù)娜旧w缺失的小鼠譜系時，嬰兒動物表現(xiàn)出腹瀉。這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)表明非編碼序列 - 它們被稱為腸道關鍵區(qū)域(ICR) - 是該疾病的原因。然而，他們?nèi)匀徊恢辣O(jiān)管序列實際上是在調節(jié)什么。

經(jīng)過多年艱苦的實驗，作者能夠確定ICR控制了以前未知的附近基因的表達，現(xiàn)在稱為Percc1。

Pennacchio說：“在我們發(fā)現(xiàn)有一個非常接近刪除的基因之前我們的老鼠需要多年收集數(shù)據(jù)，而我們之前幾乎無法觀察到這一點。”他和他的團隊發(fā)現(xiàn)Percc1存在于所有哺乳動物和大多數(shù)脊椎動物中，因此確定它已經(jīng)存在于動物基因組中。但是因為這個基因編碼的蛋白質幾乎*不同于任何已知的蛋白質 - 在序列和結構上 - 在基因定位研究中很容易被忽視，直到團隊開始仔細檢查其染色體區(qū)域。

回顧一下這一發(fā)現(xiàn)后的人類序列數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)IDIS家族中攜帶的兩種類型的ICR缺失都會阻止任何Percc1蛋白質的產(chǎn)生。因此，為了正式連接點并證明缺乏Percc1基因表達是IDIS的唯-一原因，他們培育了一種除了缺失的Percc1基因之外沒有遺傳異常的新的小鼠譜系。出生后，突變小鼠立即出現(xiàn)嚴重的慢性腹瀉，*反映了IDIS患者的疾病進展。Pennacchio解釋說：“這樣就可以在棺材中釘上一個釘子，因為老鼠有相同的確切癥狀。